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Au cours des deux dernières décennies, un effort de recherche particulièrement intense a été mené pour diminuer les taux sanguins de lipoprotéines de faible densité (LDL) afin de traiter les maladies cardiovasculaires. Néanmoins, et malgré les grands progrès accomplis dans le développement de médicaments pour diminuer le niveau de LDL, la mortalité et la morbidité dues à l’athérosclérose sont encore très importantes.

  • Le rôle protecteur des particules HDL

    Les principaux transporteurs du cholestérol dans le sang sont des lipoprotéines, notamment les particules lipoprotéines de basse densité (ou LDL), et les particules lipoprotéines de haute densité (ou HDL). Dans un corps humain en bonne santé, il existe un équilibre entre la synthèse et l'élimination du cholestérol. Les particules de LDL apportent le cholestérol aux organes, où il peut être utilisé pour produire des hormones, maintenir les cellules saines, et être transformé en produits naturels qui aident à la digestion des lipides. Les particules de HDL éliminent le cholestérol des artères et des tissus pour le transporter vers le foie afin d’être  recyclé ou éliminé par une voie appelée "Reverse Lipid Transport (RLT)".

    Dans le modèle classique de développement de l'athérosclérose, un déséquilibre se développe dans lequel il y a trop de cholestérol délivré par des particules LDL (donc souvent appelé «mauvais cholestérol») ou trop peu de captation par des particules HDL (mieux connu comme «bon cholestérol»). Quand les individus ont un niveau élevé de LDL ou un niveau de HDL bas, les résultats du déséquilibre sont qu’il y a plus de cholestérol qui se dépose dans les artères qu'il n’y en a de retiré. Ce déséquilibre dans l'homéostasie peut également être exacerbé par, entre autres facteurs, l'âge, le sexe, l'hypertension artérielle, tabagisme, le diabète, l'obésité, les facteurs génétiques, l'inactivité physique, la maladie vasculaire des membres ou du cerveau et la consommation d'un régime riche en graisses. L'excès de cholestérol transporté dans le sang par les particules LDL est déposé dans tout le corps, mais finit souvent dans la paroi des artères, en particulier celles du cœur (artères coronaires). Les dépôts répétés de cholestérol peuvent provoquer des complications potentiellement mortelles telles que l'inflammation vasculaire, la formation de plaque d'athérosclérose, et les artères rétrécies ou bloquées. Le blocage de ces artères peut entraîner des douleurs à la poitrine (angine de poitrine), la crise cardiaque (infarctus) et éventuellement la mort. Les stratégies de prévention pour limiter le développement de la plaque en réduisant les taux circulant de cholestérol LDL (par exemple les statines, les résines séquestrant, les acides biliaires, etc.) ont montré une réduction des événements cardiovasculaires d'un tiers et sont donc devenus la norme dans la gestion du risque cardio-vasculaire.

    Il y a un énorme besoin non satisfait pour des traitements qui peuvent aller au-delà de l'accent mis sur la réduction du cholestérol LDL seul.

    Un ratio de cholestérol LDL-HDL élevé conduit à l'accumulation de plaques riches en lipides dans les parois artérielles. Ces plaques sont très vulnérables à la rupture, conduisant à l'infarctus du myocarde ou à un accident vasculaire cérébral. Inversement, les chercheurs pensent que la régression de ces plaques aurait un impact majeur sur la réduction du risque de tels événements cardiovasculaires aigus.

    Les thérapies HDL sont conçues pour augmenter le nombre de particules HDL, capables de promouvoir la régression de l'athérosclérose par la stimulation de la voie RLT, conduisant à élimination du cholestérol des plaques artérielles vulnérables. Ces thérapies d'augmentation des particules HDL peuvent être combinées avec d'autres traitements lipidiques, tels que les médicaments hypolipémiants comme les statines, pour réduire davantage le risque d'événements cardiovasculaires.

  • La structure des HDL

    La population des HDL comprend des particules de tailles variées. Leur taille dépend du niveau de cholestérol mobilisé et transporté par chacune d’entre elle vers le foie pour élimination. Les particules les plus précoces et les plus petites  (aussi appelées HDL pré-β) sont pratiquement « vides » et possèdent la plus grande capacité à mobiliser du cholestérol. Une HDL pré-β est une lipoprotéine résultant de l’interaction d’une protéine appelée apolipoprotéine A-I (apoA-I) et de phospholipides qui, ensemble, forment une petite particule discoïdale. Chez un individu dont le niveau de cholestérol est « normal », les particules HDL pré-β ne représentent que 1 à 10% du niveau total de cholestérol. Ces petites particules augmentent en taille à mesure qu’elles se chargent de cholestérol, devenant des particules HDL matures ou HDL α, plus grandes et capables de restituer le cholestérol au foie qui en assurera l’élimination.

    cerenis hdl structure 01

    Les HDL et la Voie du Transport Retour des Lipides

    Comme mentionné ci-dessus, la communauté scientifique estime que la fonction protectrice des particules HDL s’explique par leur rôle dans le transport retour des lipides (RLT) vers le foie. La voie RTL1 (voir schéma 3 ci-dessous) comprend quatre étapes distinctes, illustrées ci-dessous, ayant pour finalité le nettoyage des dépôts de cholestérol dans les artères et le transport de celui-ci vers le foie pour élimination.
    La voie du transport retour des lipides comprend quatre étapes principales :

    a) Mobilisation du cholestérol : la première étape est la sortie du cholestérol des cellules de la paroi des artères puis la captation de celui-ci par les particules HDL pré-β dans un procédé appelé mobilisation du cholestérol. Le cholestérol est un constituant de la membrane qui maintient des domaines structuraux qui sont importants dans la régulation du trafic vésiculaire et la transduction du signal. Dans la plupart des cellules, le cholestérol n'est pas catabolisé. Ainsi, la régulation de l'efflux de stérol cellulaire joue un rôle crucial dans l'homéostasie des stérols cellulaires. Les stérols cellulaires peuvent être captés par les accepteurs de stérols extracellulaires par deux mécanismes, une diffusion passive non régulée, ainsi que par un processus actif, dépendant du transporteur ABCA1.

    b) Conversion du cholestérol (ou estérification) : dans la deuxième étape, le cholestérol est converti, par l’enzyme LCAT (Lécithine Cholestérol Acyl-Transférase), en une nouvelle forme chimique (l’ester de cholestérol) qui est plus étroitement associée aux HDL pour faciliter le transport dans le sang ; ce processus est appelé « conversion du cholestérol ou estérification».

    c) Transport du cholestérol : la troisième étape est le transport vers le foie de ce cholestérol transformé dans un processus appelé « transport du cholestérol ».

    d) Elimination du cholestérol : la quatrième étape est la transformation et l’élimination de ce cholestérol par le foie dans un processus appelé « élimination du cholestérol » afin qu’il soit rejeté dans les selles.

    La voie RLT constitue le seul mécanisme naturel capable de transporter le cholestérol de la plaque de la paroi vasculaire vers le foie afin qu’il soit éliminé de l’organisme et qu’en conséquence, la plaque d’athérome se réduise.

    HDL schema3

    Schéma 3 – Les rôles antagonistes du LDL et de l’HDL dans l’athérosclérose

    1 - Tall, AR. "An overview of reverse cholesterol transport". Eur. Heart J. 19 Suppl A: A31–5 (February 1998)

  • Données épidémiologiques – Le rôle protecteur des HDL, médiateur de la Voie du Transport Retour des Lipides.

    Les études épidémiologiques ont démontré que le risque de développer une maladie cardiovasculaire est plus élevé chez les patients avec des taux bas de cholestérol HDL, indépendamment du taux de cholestérol LDL, même lorsque ces patients suivent les meilleurs traitements disponibles . Cette observation peut être expliquée par le rôle que la particule HDL joue dans la voie RLT, le seul mécanisme naturel capable d'éliminer le cholestérol des tissus périphériques et de le ramener au foie pour élimination. Les particules HDL sont responsables du flux de cholestérol par le RLT et agissent donc en contrebalançant l'apport de cholestérol à la paroi du vaisseau par les particules de LDL. Une carence dans ce mécanisme de protection se traduit par le développement de maladies cardiovasculaires.

    Chercheurs et cardiologues ont longtemps accepté les données provenant de plusieurs grandes études épidémiologiques et cliniques comme preuves convaincantes du rôle protecteur du HDL dans la diminution du risque d'événements cardiovasculaires.

    L'étude Framingham2 et l’étude PROCAM, deux études épidémiologiques largement reconnues, ont démontré une forte corrélation entre les taux de cholestérol HDL et le risque de maladie coronarienne. Comme le montre le schéma 4 ci-dessous, plus le taux de cholestérol HDL est bas, plus l’incidence d’événements cardiovasculaires est élevée, indépendamment du taux de cholestérol LDL (le « mauvais » cholestérol).

    cerenis graph 01  Cholesterol HDL 
       Schéma 4 – Études Framingham (à gauche) et PROCAM (à droite)

    Dans l’essai AFCAPS/TexCAPS4, les auteurs ont conclu que le cholestérol HDL devrait être inclus dans l’évaluation du risque, même à des concentrations normales de cholestérol LDL. Une autre étude épidémiologique sur 21 ans2 a montré qu’un faible taux de cholestérol HDL, même en l’absence de taux élevés de cholestérol LDL, est un facteur de risque indépendant pour la survenance d’événements cardiovasculaires nouveaux ou récurrents.

    L’essai Veterans Affairs HDL Intervention Trial (VA-HIT)5 a également montré l’importance du cholestérol HDL dans la prévention des maladies cardiovasculaires. Cette étude clinique a fourni la première preuve évidente que l’augmentation du taux de HDL diminuait de façon significative l’incidence des événements cardio-vasculaires.

    Selon les directives6 du programme National de l’Education sur le Cholestérol (NCEP), un faible taux de cholestérol HDL (<35 mg/dL) est considéré comme un facteur de risque indépendant pour les maladies cardio-vasculaires. De plus, cela impacte la décision des cliniciens d’initier ou de maintenir un traitement qui réduit le taux de cholestérol LDL (par exemple les statines), comme faisant partie d’un programme de traitement minimisant le risque cardio-vasculaire à long terme. 

    2 - Gordon, T., Castelli, W. P., Hjortland, M. C., Kannel, W. B. and Dawber, T. R. High-density lipoprotein as a protective factor against coronary heart disease. The Framingham Study. Am. J. Med., 62, 707-714 (1977)
    3 - Downs, J. R., Clearfield, M., Weis, S., Whitney, E., Shapiro, D. R., Beere, P. A., Langendorfer, A., Stein, E. A., Kruyer, W. and Gotto, A. M. Jr for the AFCAPS/TexCAPS Research Group Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels. Results of AFCAPS/TexCAPS. JAMA, 279, 1615-1622 (1998).
    4 - Goldbourt U, Yaari S, Medalie JH. Isolated low HDL cholesterol as a risk factor for coronary heart disease mortality. A 21-year follow-up of 8,000 men. Arterioscler ThrombVasc Biol; 17: 107–13. (1997)
    5 - Rubins, H. B., Robins, S. J., Collins, D., Andersen, J. W., Elam, M. B., Faas, F. H., Linares, E., Schaefer, E. J., Schectman, G., Wilt, T. J. and Wittes, J. T. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. N. Engl. J. Med., 341, 410-418 (1999)
    6 - http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol/atglance.pdf

  • Le cholestérol HDL et le nombre de particules HDL

    Il est cependant de plus en plus évident aujourd'hui aux yeux de la communauté scientifique que les mesures de cholestérol HDL ne quantifient pas totalement et ne capturent en totalité les risques liés aux HDL. Des travaux récents ont confirmé que des études de randomisation mendéliennes (conduites par le Docteur Katheresan7) pouvaient identifier des patients ayant génétiquement un taux élevé de cholestérol HDL sans nécessairement être mieux protégés contre les risques cardio-vasculaires. Plusieurs essais cliniques publiés ne sont pas parvenus à démontrer les effets positifs de traitements augmentant le cholestérol HDL (mais n’augmentant pas nécessairement le nombre de particules de HDL) – tout particulièrement les inhibiteurs de CETP 8-9, et la niacine 10.

    Perçus par beaucoup comme préjudiciable à l’hypothèse de la thérapie HDL, ces résultats, bien que contre-intuitifs au départ, font sens au regard de ce que nous savons du mécanisme RLT. L’explication de ce phénomène réside dans la compréhension du fait que le dosage du cholestérol HDL réalisé par les cardiologues, lipidologues et médecins généralistes depuis des années, ne mesure pas la capacité réelle du RLT à faire régresser l’athérosclérose ou même le nombre de particules HDL. En effet, ce dosage quantifie uniquement le cholestérol transporté par toute la population de particules HDL en circulation. Ainsi, le cholestérol HDL est au mieux un marqueur indirect du nombre de particules HDL et comme tel, il a tendance à biaiser l’interprétation de la capacité réelle du RLT d’un patient. A titre d’exemple, lors de l’évaluation de la valeur d’un patient en cholestérol HDL, il est impossible de déterminer si la charge de cholestérol mesurée au sein de la fraction de HDL (HDL-C) est distribuée dans un faible nombre de particules « pleines » (qui présentent donc une faible capacité en RLT) ou un grand nombre de particules partiellement remplies et qui peuvent donc encore recevoir du cholestérol (forte capacité de RLT disponible).

    Les experts ont donc commencé à rediriger les recherches vers de meilleurs indicateurs biologiques du système RLT et de la fonctionnalité des particules HDL. Au vu de la non-faisabilité technique d’une mesure de la charge en cholestérol dans une particule HDL à un « instant t », les mesures du nombre de particules HDL et de leurs tailles respectives représentent une alternative prometteuse. L’utilisation de dosages de cholestérol HDL par les scientifiques lors d’essais cliniques visant à explorer le rôle protecteur des HDL dans la prévention d’athérosclérose est maintenant compréhensible : celle-ci n’était en effet pas nécessairement motivée par leur capacité de mesure de RLT, mais plutôt par le fait qu’il s’agissait du seul test disponible utilisable sur une large population et lors d’essais cliniques.

    Le dosage du HDL-C s’est en réalité avéré suffisant pour la stratification du risque risques et pour l’aide à la décision dans la prescription de statines pour le traitement du cholestérol LDL (dit « mauvais » cholestérol) et, plus généralement, pour la gestion des risques cardio-vasculaires. Ce n’est que récemment que l’insuffisance de ce dosage pour guider l'expérimentation et l'évaluation du RLT a été démontrée. Toutefois, Nicholls et Puri soutiennent l’idée selon laquelle nous ne devrions pas « jeter le bébé avec l’eau du bain » lors du choix du test à utiliser pour quantifier la fonctionnalité et le nombre des particules HDL et leur rôle protecteur contre les maladies cardio-vasculaires.

    Etant donné les preuves de plus en plus nombreuses sur le mécanisme d’action du RLT et le rôle important des particules HDL dans le l’élimination du cholestérol des parois vasculaires, l’attention s’est reportée sur les études épidémiologiques afin d’identifier les meilleurs biomarqueurs : ceux capables de mesurer avec fiabilité le nombre de particules HDL, la fonction RLT et qui corrèleraient mieux avec le risque cardiovasculaire. Le calcul de nombre de particules HDL serait probablement le meilleur indicateur, mais une telle analyse requiert une spectroscopie RMN dans des conditions tellement contraignantes et contrôlées qu’elle n’est réalisable qu’à l’échelle du laboratoire. Ce test est de facto seulement resté au stade de l’outil de recherche jusqu’à maintenant.

    L’attention s’est donc porté sur l’apoA-I, un substitut bien plus facilement mesurable pour la détermination du nombre de particules. En effet, il y a un ratio stoechiométrique de deux molécules d’apoA-I par particule HDL pré- beta et d’un maximum de quatre molécules d’apoA-I par particule HDL sphérique et mature.

    cerenis puce 01 L’étude INTERHEART, une étude cas-témoins internationale de 5 ans sur plus de 10 000 patients a confirmé la pertinence du taux d’apoA-I pour prédire le risque d’événements cardiovasculaires. La concentration d’apoA-I est considérée comme une estimation du taux de petites particules HDL. Cette étude montre la corrélation entre un taux élevé de particules HDL pré-β (particules HDL naissantes « vides », non encore chargées en cholestérol), et une réduction des risques cardiovasculaires.

    cerenis puce 01 Cette conclusion a été également démontrée dans l’étude AMORIS, une étude prospective suédoise sur plus de 175 000 patients suivis pendant 6 ans ainsi que dans l’étude PRIME3, sur plus de 10 000 patients.

    Au-delà de la démonstration du rôle protecteur des HDL, deux études récentes ont démontré l’importance du nombre de particules HDL et sa corrélation au risque cardiovasculaire : 

    cerenis puce 01 La preuve du rôle protecteur des particules HDL a encore été confortée récemment par les résultats de l’étude MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis, Mackey et Al. 2012). Cette étude observationnelle, menée sur plus de 5 500 femmes et hommes, a démontré que le taux de cholestérol HDL n’était pas corrélé à l’incidence des évènements cardiovasculaires, mais a démontré qu’un nombre élevé de particules HDL était directement lié à un faible taux d’évènements cardiovasculaires. Plus précisément, MESA a montré qu'un nombre de particules HDL élevé est directement lié à des niveaux moindres d'athérosclérose par mesure échographique de l'épaisseur intima-média de l’artère carotide (CIMT) ainsi qu'avec une plus faible incidence des événements coronariens (infarctus du myocarde, décès d'origine coronarienne, et angine de poitrine).  

    cerenis puce 01 Mora et al ont démontré la valeur prédictive supérieure du nombre de particules HDL pour les événements cardiovasculaires chez les patients traités par les statines, dans le cadre de l’étude JUPITER, un essai contrôlé de la rosuvastatine vs placebo chez plus de 17 802 hommes et femmes asymptomatiques. Parmi les sujets du groupe ayant reçu de la rosuvastatine, aucune association statistiquement significative n’a été observée à l’entrée de l’étude entre la maladie cardio-vasculaire et le taux de cholestérol HDL, l’apoA-I, ou la taille des HDL, alors que le nombre de particules HDL était corrélé de façon statistiquement significative. Parmi les sujets ayant reçu de la rosuvastatine, une corrélation statistiquement significative voire plus forte du nombre des particules HDL avec la maladie cardio-vasculaire a été observée et non avec le cholestérol HDL ou l’apoA-I.

    Ces deux dernières études ont renforcé la conviction de nombreux experts et ont recentré l’attention de la communauté scientifique sur la particule HDL elle-même et son rôle protecteur contre les maladies cardio-vasculaires. Ces études démontrent également que l’indicateur biologique le plus important dans la compréhension de l’accumulation de plaques d’athérome et d’incidents cardiovasculaires reste le nombre de particules HDL, plus que le taux de cholestérol HDL. La particule HDL pré-β est l’élément moteur du Transport Retour des Lipides ou RLT, qui mène à l’élimination de cholestérol en excès et à la régression des plaques. C’est pour cette raison que les mimétiques de particules HDL présentent un potentiel thérapeutique aussi élevé : augmenter la capacité d’élimination du cholestérol en augmentant le nombre de particules HDL pré-β devrait améliorer l’efflux de cholestérol via le RLT et reconstituer le processus de son élimination, en particulier chez les personnes présentant une déficience ou une absence de ce processus naturel d’élimination.

    La thérapie HDL de CERENIS

    Therapies that increases the number of HDL particles or act as HDL mimetics, while maintaining all of the beneficial features of natural HDL particles, without side effects, have significant potential to treat CVD.

    7 - Voight BF, Peloso GM, Orho-Melander M, Frikke-Schmidt R, Barbalic M, Jensen MK, Hindy G, Holm H, Ding EL, Johnson T, Schunkert H, Samani NJ, Clarke R, Hopewell JC, Thompson JF, Li M, Thorleifsson G, Newton-Cheh C, Musunuru K, Pirruccello JP, Saleheen D, Chen L, Stewart A, Schillert A, Thorsteinsdottir U, Thorgeirsson G, Anand S, Engert JC, Morgan T, Spertus J, Stoll M, Berger K, Martinelli N, Girelli D, McKeown PP, Patterson CC, Epstein SE, Devaney J, Burnett MS, Mooser V, Ripatti S, Surakka I, Nieminen MS, Sinisalo J, Lokki ML, Perola M, Havulinna A, de Faire U, Gigante B, Ingelsson E, Zeller T, Wild P, de Bakker PI, Klungel OH, Maitland-van der Zee AH, Peters BJ, de Boer A, Grobbee DE, Kamphuisen PW, Deneer VH, Elbers CC, Onland-Moret NC, Hofker MH, Wijmenga C, Verschuren WM, Boer JM, van der Schouw YT, Rasheed A, Frossard P, Demissie S, Willer C, Do R, Ordovas JM, Abecasis GR, Boehnke M, Mohlke KL, Daly MJ, Guiducci C, Burtt NP, Surti A, Gonzalez E, Purcell S, Gabriel S, Marrugat J, Peden J, Erdmann J, Diemert P, Willenborg C, Konig IR, Fischer M, Hengstenberg C, Ziegler A, Buysschaert I, Lambrechts D, Van de Werf F, Fox KA, El Mokhtari NE, Rubin D, Schrezenmeir J, Schreiber S, Schafer A, Danesh J, Blankenberg S, Roberts R, McPherson R, Watkins H, Hall AS, Overvad K, Rimm E, Boerwinkle E, Tybjaerg-Hansen A, Cupples LA, Reilly MP, Melander O, Mannucci PM, Ardissino D, Siscovick D, Elosua R, Stefansson K, O'Donnell CJ, Salomaa V, Rader DJ, Peltonen L, Schwartz SM, Altshuler D, Kathiresan S. Plasma hdl cholesterol and risk of myocardial infarction: A Mendelian randomisation study. Lancet. 2012;380:572-580.

    8 - Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, Grundy SM, Kastelein JJ, Komajda M, Lopez-Sendon J, Mosca L, Tardif JC, Waters DD, Shear CL, Revkin JH, Buhr KA, Fisher MR, Tall AR, Brewer B. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events. N Engl J Med. 2007;357:2109-2122.


    9 -Schwartz GG, Olsson AG, Abt M, Ballantyne CM, Barter PJ, Brumm J, Chaitman BR, Holme IM, Kallend D, Leiter LA, Leitersdorf E, McMurray JJ, Mundl H, Nicholls SJ, Shah PK, Tardif JC, Wright RS. Effects of dalcetrapib in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2012;367:2089-2099


    10 - http://www.Thrivestudy.Org/hps2thrivereleaseuswireversionfinal.pdf

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