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L’hypoalphalipoprotéinémie (« la déficience ou l’absence de HDL ») est un terme générique défini cliniquement par des taux de cholestérol HDL inférieurs à 40 mg/dl (1,0 mmol/L) chez l’homme, ou 50 mg/dl (1,3 mmol/L) chez la femme. Certaines étiologies, souvent métaboliques, peuvent contribuer à une réduction du niveau de circulation du cholestérol dans la fraction HDL, comme le diabète, le syndrome métabolique, l’obésité, ou le manque d’activité physique (on parle dans ces cas-là d’hypoalphalipoprotéinémie secondaire). Dans un très faible pourcentage de la population, en particulier chez les patients dont les taux de cholestérol HDL sont très bas, certains d’entre eux sont affectés d’un défaut génétique (qualifié d’hypoalphalipoprotéinémie primaire) qui modifie soit les éléments entrant dans la composition des particules HDL, soit le processus de synthèse des particules HDL pré-β, soit les étapes de maturation en particule HDL-alpha ou soit les taux de catabolisme. N’importe lequel de ces défauts, seul ou en combinaison avec d’autres, peut être à l’origine d’un très faible nombre de particules HDL en circulation.

L’hypoalphalipoprotéinémie Familiale Primaire (FPHA) inclut les patients avec un défaut génétique héréditaire dans l’un des gènes responsables de la synthèse ou de la maturation des particules HDL (apoA-I, ABCA1, LCAT), qui, bien que très rare (la prévalence est de moins d’un sur un million de naissances pour la forme homozygote) peut s’exprimer à la fois dans ses formes homozygotes et hétérozygotes, de manière autosomique dominante pour causer un faible niveau d’apoA-I ainsi qu’un faible nombre de particules HDL, soit par la diminution de la production, soit par l’augmentation de l’élimination et la destruction prématurée des particules HDL. La conséquence est une athérosclérose accélérée qui découle d’une physiopathologie commune causée par une altération du transport retour des lipides et par l’accumulation du cholestérol partout dans le corps, en particulier dans le système vasculaire. La FPHA causée par la déficience homozygote d’ABCA1 est aussi connue sous le nom de maladie de Tangier. Les patients atteints de FPHA présentent un risque élevé de maladies cardio-vasculaires résultant de l’absence héréditaire d’un système RLT. Du fait des caractéristiques spécifiques de la maladie et du nombre très limité d’approches thérapeutiques disponibles, la FPHA reste un besoin médical non satisfait qui menace le pronostic vital du patient.

Interview with Professor Jean Ferrières ,
Cardiologist at the CHU Toulouse Rangueil

Les très faibles niveaux en cholestérol HDL et/ou apoA-I dans le sang sont dus à des mutations dans les gènes codant en apoA-I, ou ABCA1 (ATP Binding Cassette transporter A1) ou LCAT (Lecithin Cholesterol Acyl Transferase). Toutes ces protéines jouent un rôle dans le métabolisme des HDL, respectivement dans leur fonctionnalité, le transport et la maturation des HDL.

Les très faibles niveaux ou l’absence de cholestérol HDL et d’apoA-I sont caractéristiques de la déficience en HDL. Cela conduit à l’accumulation de cholestérol dans de nombreux tissus, en particulier les parois vasculaires. La gravité des symptômes chez les sujets atteints d’une déficience en HDL est déterminée par le degré de déficience. Ils peuvent être victimes d’une maladie cardio-vasculaire de manière prématurée par rapport à la moyenne de la population globale, souvent avant 50 ans.

La stratégie thérapeutique vise à réduire le risque d’athérosclérose, qui est le principal facteur d’augmentation de morbidité et de mortalité prématurées.

  • 1. Déficience en ABCA-1

    La déficience en ABCA-1 est une des causes de l’Hypoalphalipoprotéinémie Familiale Primaire (FPHA).

    La déficience homozygote en ABCA-1, également appelée maladie de Tangier, est caractérisée par une grave déficience en plasma ou par l’absence de particules HDL et de l’apolipoprotéine A-I (apoA-I) et par une accumulation de cholestérol dans les tissus partout dans le corps (Puntoni et al., 2012). Les sujets atteints de la maladie de Tangier présentent des amygdales larges, orange-jaunes et/ou une neuropathie. D’autres signes cliniques sont l’hépatomégalie, la splénomégalie, l’infarctus prématuré du myocarde, l’attaque cérébrale ou AVC, la thrombocytopénie, l’anémie et les opacités cornéennes.

    cerenis ABCA1 a cerenis ABCA1 b cerenis ABCA1 c
    A B C

    Schéma 1 : symptômes cliniques de la déficience homozygote en ABCA-1 (maladie de Tangier)

    A : amygdales oranges caractéristiques d’un patient atteint de la maladie de Tangier (Puntoni et al., 2012), B : érythrocytes du sang avec de nombreux stomatocytes, C : artère coronarienne avec 75% de sténose sur la partie principale et 95% de sténose dans la partie médiane (B and C from Sampietro et al., 2009).

    Les conséquences des mutations hétérozygotes de l’ABCA-1 vont de l’absence à la présence de graves symptômes cutanés équivalents à ceux de que l’on retrouve avec l’état homozygote, en fonction de la localisation et de la pénétrance de/des mutations et de l'impact sur la synthèse de la particule HDL et donc sur le nombre de particules HDL. Les sujets avec des mutations hétérozygotes de l’ABCA-1, dont les conséquences sont l’altération de la synthèse et de la maturation des particules HDL, présentent des taux de HDL et d’apoA-1 nettement réduits associés à une augmentation de l’épaississement de l’intima de la carotide et du taux d’événements coronaires dus à l’accumulation de cholestérol dans la paroi vasculaire (Clee et al., 2000). L’étiologie sous-jacente pour tous les phénotypes cliniques de la déficience en ABCA-1 est le déséquilibre du métabolisme du cholestérol. Les principaux transporteurs du cholestérol dans le sang sont les lipoprotéines, qui incluent les lipoprotéines de faible densité (LDL), et les lipoprotéines de haute densité (HDL). Chez un sujet en bonne santé, il y a un équilibre entre l’apport et l’élimination du cholestérol. Les particules LDL apportent le cholestérol aux organes, où il est utilisé pour produire des hormones, maintenir les cellules en bon état, et être transformé en produits naturels qui aident à la digestion des lipides. Les particules HDL enlèvent le cholestérol des artères et des tissus pour le ramener dans le foie où il sera stocké, recyclé, et éliminé par un circuit appelé Transport Retour des Lipides » (Reverse Lipide Transport, ou RLT).

    On considère que l’athérosclérose se développe suite à un déséquilibre reflétant un trop grand apport de cholestérol par les particules LDL (ainsi appelées « mauvais cholestérol ») par rapport à la quantité éliminée par les particules HDL. Chez des sujets ayant un haut niveau de LDL ou un faible niveau de HDL, le déséquilibre se traduit par un dépôt de cholestérol dans les artères, supérieur au niveau éliminé. Ce déséquilibre homéostatique peut aussi être exacerbé par des facteurs comme, entre autres, l’âge, le sexe, une pression sanguine élevée, le tabagisme, le diabète, l’obésité, les facteurs génétiques, l’inactivité physique, les troubles vasculaires des membres ou du cerveau, et la consommation de nourriture riche en graisses. L’excès de cholestérol transporté dans le sang se dépose partout dans le corps, souvent dans la paroi des artères, en particulier celles irriguant le muscle cardiaque. En conséquence de ces dépôts répétés de cholestérol, des complications potentiellement mortelles peuvent se développer, telles que l’inflammation vasculaire, la formation de plaques d’athérome qui rétrécissent ou obstruent les artères. Cela peut se traduire par des douleurs à la poitrine, angine de poitrine ou infarctus qualifié de crise cardiaque et peuvent conduire au décès du patient.

    Comme mentionné précédemment, le modèle classique de l’athérosclérose traduit un déséquilibre de l'homéostasie du cholestérol. Les niveaux élevés de cholestérol LDL ont alors pour conséquence une augmentation de l’apport du cholestérol dans les tissus périphériques, dans le cadre d’un niveau de HDL normal ou légèrement réduit (comme pour l’obésité et le diabète, par exemple). La FPHA est le corollaire de ce mécanisme classique, impliquant un déséquilibre de l’accumulation/élimination du cholestérol, avec des niveaux insuffisamment élevés de particules HDL ayant pour conséquence l’absence ou la diminution de l’élimination du cholestérol des tissus périphériques, même dans le cadre d’un niveau de cholestérol LDL relativement normal. Le mécanisme physiopathologique de la FPHA définit donc une capacité génétique inadaptée d’enlèvement/élimination au travers d’un circuit défaillant du HDL. Celui-ci est alors facilement débordé, même dans le cadre d’un apport relativement normal via le circuit LDL, ce qui aboutit à une accumulation plus rapide du cholestérol dans les plaques, et ce quel que soit le niveau de LDL-C, contrairement à des patients avec un nombre normal de particules HDL. Par exemple, des études (Harchaoui et al., 2009 /Harchaoui et al., 2007) ont ainsi montré que l’excrétion fécale des stérols neutres et la sécrétion d'acide biliaire fécal étaient significativement inférieures chez les patients atteints de FPHA par rapport aux sujets sains. Un très faible niveau de HDL et la capacité RLT réduite de naissance causent une accumulation de cholestérol sous la forme de plaques d’athérome dès le plus jeune âge et l’émergence prématurée de maladies cardiaques (Glueck et al., 1986).

    Le traitement au CER-001 devrait corriger ce déséquilibre en apportant des particules HDL et en réduisant le niveau du cholestérol accumulé dans les tissus du corps, via une augmentation de l’élimination du cholestérol. En conséquence, les symptômes associés à une déficience en HDL, en particulier l’athérosclérose, devraient être réduits. Cette attente est valable à la fois pour les troubles fonctionnels des hétérozygotes et des homozygotes.

    Cerenis s’intéresse particulièrement aux déficiences homozygotes et aux variantes hétérozygotes qui ont un impact négatif dans la traduction de la protéine ABCA-1 (mutation ayant pour conséquence un dysfonctionnement de l’ABCA-1 qui conduit à la diminution des niveaux d’apoA-1 en circulation et une diminution du nombre de particules HDL. Ces facteurs de risques majeurs sont associés avec une athérosclérose accélérée via la déficience du transport retour du cholestérol qui réduit l’élimination du cholestérol hors du corps humain.

  • 2- La déficience ApoA-I

    2- La déficience en Apo-lipoprotéine A-I (apoA-I) est une des causes de l'Hypoalphapoprotéinémie Familiale Primaire (FHPA).

    La déficience génétique en apoA-I homozygote est caractérisée par de sévères déficiences ou une absence d’apoA-I et de HDL dans le plasma. D’un point de vue clinique, les patients présentent souvent des opacités cornéennes, des xanthomes ou encore des troubles cardiovasculaires provoqués par l’athérosclérose. Une déficience en apoA-I, dans des cas plus rares, peut également mener à des symptômes neurosensoriels tels la perte de l’ouïe, une amylose systémique ou encore une insuffisance rénale ou hépatique.

    Les conséquences des mutations hétérozygotes de l’apoA-I vont de l’absence jusqu’à la présence de graves symptômes cutanés équivalents à ceux de que l’on retrouve avec l’état homozygote, dépendant de la localisation et de la pénétrance de/des mutations et de l'impact sur la synthèse de la particule HDL et ainsi du nombre de particules HDL. Les sujets avec des mutations hétérozygotes de l’apoA-I, dont les conséquences sont l’altération de la synthèse et de la maturation des particules HDL, présentent des taux de HDL et d’apoA-1 nettement réduits. Cela va de pair avec une augmentation de l’épaississement de l'intima de la carotide et du taux d’événements coronaires dus à l’accumulation de cholestérol dans le système vasculaire (Clee et al., 2000). 

    L’étiologie sous-jacente pour tous les phénotypes cliniques de la déficience en apoA-I est le déséquilibre du métabolisme du cholestérol. Les principaux transporteurs du cholestérol dans le sang sont les lipoprotéines, qui incluent les lipoprotéines de faible densité (LDL), et les lipoprotéines de haute densité (HDL). Chez un sujet en bonne santé, il y a un équilibre entre l’apport et l’élimination du cholestérol. Les particules LDL apportent le cholestérol aux organes, où il est utilisé pour produire des hormones, maintenir les cellules en bon état, et être transformé en produits naturels qui aident à la digestion des lipides. Les particules HDL enlèvent le cholestérol des artères et des tissus pour le ramener dans le foie où il sera stocké, recyclé, et éliminé par la voie d’un circuit appelé le « transport retour des lipides » (RLT).

    On considère que l’athérosclérose se développe suite à un déséquilibre reflétant un trop grand apport de cholestérol par les particules LDL (ainsi appelées « mauvais cholestérol ») par rapport à la quantité éliminée par les particules HDL. Chez des sujets ayant un haut niveau de LDL ou un faible niveau de HDL, le déséquilibre se traduit par un dépôt de cholestérol dans les artères, supérieur au niveau éliminé. Ce déséquilibre homéostatique peut aussi être exacerbé par des facteurs comme, entre autres, l’âge, le sexe, une pression sanguine élevée, le tabagisme, le diabète, l’obésité, les facteurs génétiques, l’inactivité physique, les troubles vasculaires des membres ou du cerveau, et la consommation de nourriture riche en graisses. L’excès de cholestérol transporté dans le sang se dépose partout dans le corps, souvent dans la paroi des artères, en particulier celles irriguant le muscle cardiaque. En conséquence de ces dépôts répétés de cholestérol, des complications potentiellement mortelles peuvent se développer, telles que l’inflammation vasculaire, la formation de plaques d’athérome qui rétrécissent ou obstruent les artères. Cela peut se traduire par des douleurs à la poitrine, une crise cardiaque et peuvent conduire au décès du patient.

    Comme mentionné précédemment, le modèle classique de l’athérosclérose traduit un déséquilibre de l'homéostasie du cholestérol. Les niveaux élevés de cholestérol LDL ont alors pour conséquence une augmentation de l’apport du cholestérol dans les tissus périphériques, dans le cadre d’un niveau de HDL normal ou légèrement réduit (comme pour l’obésité et le diabète, par exemple). La FPHA est le corollaire de ce mécanisme classique, impliquant un déséquilibre de l’accumulation/élimination du cholestérol, avec des niveaux insuffisamment élevés de particules HDL ayant pour conséquence l’absence ou la diminution de l’élimination du cholestérol des tissus périphériques, même dans le cadre d’un niveau de cholestérol LDL relativement normal. Le mécanisme physiopathologique de la FPHA définit donc une capacité génétique inadaptée d’enlèvement/élimination au travers d’un circuit défaillant du HDL. Celui-ci est alors facilement débordé, même dans le cadre d’un apport relativement normal via le circuit LDL, ce qui aboutit à une accumulation plus rapide du cholestérol dans les plaques, et ce quel que soit le niveau de LDL-C, contrairement à des patients avec un nombre normal de particules HDL. Par exemple, des études (Harchaoui et al., 2009 /Harchaoui et al., 2007) ont ainsi montré que l’excrétion fécale des stérols neutres et la sécrétion d'acide biliaire fécal étaient significativement inférieures chez les patients atteints de FPHA par rapport aux sujets sains. Un très faible niveau de HDL et la capacité RLT réduite de naissance causent une accumulation de cholestérol sous la forme de plaques d’athérome dès le plus jeune âge et l’émergence prématurée de maladies cardiaques (Glueck et al., 1986).

    Le traitement par CER-001 devrait corriger ce déséquilibre en apportant des particules HDL et en réduisant le niveau du cholestérol accumulé dans les tissus du corps, via une augmentation de l’élimination du cholestérol. Par conséquent, les symptômes associés à l'insuffisance en apoA-I, en particulier l'athérosclérose, devraient être réduits. Cette attente est valable à la fois pour les troubles fonctionnels des hétérozygotes et des homozygotes.

    À ce jour, il n'y a pas de traitement spécifique contre ces déficiences en ApoA1, ABCA1 et LCAT. Aucune autorisation n'a été accordée à ce jour.

  • 3. Désignation de médicament orphelin

    Cerenis a obtenu en août 2014 deux désignations de médicament orphelin par l’Agence Européenne des Médicaments (EMA), pour l’utilisation de CER-001 dans le traitement des patients atteints de déficiences des HDL dues à des défauts des gènes codant pour l’apoA-I et pour l’ABCA-1.

    La prise en charge actuelle des patients atteints de FPHA est donc très limitée et se concentre sur le contrôle de l’alimentation et sur une pharmacothérapie agressive visant à baisser le cholestérol LDL. Il n’existe aucun traitement actuellement disponible qui puisse directement rétablir des niveaux normaux et efficaces de particules HDL.

    Les thérapies basées sur la diminution des LDL ont montré qu’elles pouvaient réduire de 30% le risque d’événements cardio-vasculaires chez des patients souffrant d’athérosclérose ; elles constituent le traitement standard pour adresser le risque cardio-vasculaire.

    Pourtant, de nombreux patients atteints d’une déficience en HDL (FPHA) présentent des niveaux normaux de LDL, car le mécanisme physiopathologique sous-jacent est lié à un dysfonctionnement dans l’élimination du cholestérol et non pas à un excès de cholestérol transporté par les LDL.
    Un traitement hypolipidémiant intensif aura donc un effet limité. Par conséquent, un grand pourcentage du risque cardio-vasculaire est uniquement adressable via des thérapies chroniques spécifiques ciblant les HDL et corrigeant les déficiences des HDL.

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